Два ключевых показателя, на основании которых можно определить, работает ли АРВ-терапия, – это вирусная нагрузка и количество клеток CD4.
- Вирусная нагрузка (ВН) показывает, какое количество вируса циркулирует в крови. Без поддерживающей терапии вирусная нагрузка постоянно растет.
- Количество CD4 – это маркер того, насколько большой ущерб иммунной системе нанес ВИЧ. Без АРВ-терапии у большинства людей с ВИЧ количество CD4 постоянно уменьшается.
Однако основным критерием эффективности является все же вирусная нагрузка, а количество CD4 – вторичным: когда лекарства от ВИЧ эффективно подавляют вирус, количество вируса в крови стремится к нулю, а CD4 восстанавливаются силами организма, который уже избавлен от необходимости ежедневно бороться с вирусом.
Вирусная нагрузка
Тест на вирусную нагрузку показывает количество копий ВИЧ в крови (обычно в одном миллилитре). Количество вируса в крови определить легче, чем пытаться исследовать лимфоузлы или другие ткани организма.
Обычно вирусную нагрузку определяют методом ПЦР (полимеразной цепной реакции), при которой происходит приумножение (амплификация) вирусной РНК до тех пор, пока аппарат не сможет ее засечь и оценить ее количество в исследуемом образце крови.
Каждый тест на вирусную нагрузку (далее – ВН) обладает своим порогом чувствительности (это самое минимальное количество копий ВИЧ, которое он может определить), хотя вирусная нагрузка может быть ниже порога чувствительности. Наиболее «распространенная» чувствительность тестов на ВН – 50 копий/мл. В этом случае неопределяемая вирусная нагрузка – это менее 50 копий/мл.
Примеры из практики
В различных медицинских учреждениях анализ на вирусную нагрузку может выглядеть по-разному. Рассмотрим три примера результатов анализов.
| Пример | Наименование исследования | Результат | Комментарий |
|---|---|---|---|
| 1 | ПЦР ВИЧ | <40 копий/мл | |
| 2 | РНК ВИЧ-1, молекулярно-биологическое исследование крови на концентрацию РНК вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) | РНК ВИЧ-1 (количественно) <130 копий/мл | Производитель тест-систем: РеалБест РНК ВИЧ количественный (чувствительность 130 копий/мл) |
| 3 | Количественное определение РНК вируса иммунодефицита человека 1 типа (HIV-1) | Не обнаружено (<20 копий/мл) | Определение количества РНК ВИЧ выполнено на оборудовании и реактивах компании Roche с нижним пределом линейности 20 копий/мл |
Все эти три примера объединяет то, что во всех случаях это было количественное исследование, то есть было определено количество РНК (копий) ВИЧ в 1 миллилитре крови.
Общим для всех исследований является также то, что во всех случаях вирусная нагрузка была неопределяемой несмотря на то, что в результатах указаны разные цифры (<40, <130 и <20).
Как это можно объяснить? Если вы обратите внимание на колонку «Комментарий», то увидите, что в примере 2 и 3 указано, оборудование и реактивы какого производителя использовались, а также то, что порог чувствительности в примере 2 был 130 копий/мл, а в примере 3 – 20 копий/мл.
То есть, если вирусная нагрузка указана <130 копий на мл при пороге чувствительности теста в 130 копий/мл, то в этом случае тест-система буквально не «смогла» посчитать, сколько именно копий вируса содержалось в образце крови, но точно определила, что их меньше 130/мл (а их может быть любое количество в диапазоне от 1 до 129).
Может возникнуть вопрос – если во всех трех случаях вирусная нагрузка неопределяемая, однако значения сильно разнятся и находятся в диапазоне 20 – 130 копий/мл, какая же из этих «неопределяемых вирусных нагрузок» считается безопасной? На самом деле, все три. Результаты исследования PARTNER, в котором неопределяемой вирусной нагрузкой считалась вирусная нагрузка менее 200 копий/мл, показали, что при такой ВН не было зафиксировано ни одного случая передачи ВИЧ от ВИЧ-положительного партнера ВИЧ-отрицательному после приблизительно 58 тысяч половых актов без использования презервативов.
Интересный факт: в 1995 году тесты могли определять вирусную нагрузку от 10 000 копий/мл, в 1996-1997 годах – от 400 или 500 копий, а с 1998 года чувствительность наиболее часто используемых тестов – 40 или 50 копий/мл. В Российской Федерации рекомендовано использовать тесты с чувствительностью 50 копий/мл (клинические рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции, 2020). Все, что ниже этого значения, считается неопределяемой вирусной нагрузкой и указывает на то, что лечение эффективно.
Поскольку лекарства от ВИЧ (АРВ-препараты) подавляют размножение вируса, то непосредственным критерием эффективности лечения является именно достижение неопределяемой вирусной нагрузки.
На фоне достижения неопределяемой вирусной нагрузки, то есть полного подавления вируса, со временем будет происходить восстановление количества клеток CD4 (если они до этого были снижены) и улучшение состояния здоровья. Это тоже косвенно говорит об эффективности терапии, но прямым показателем эффективности лечения ВИЧ является именно достижение неопределяемой вирусной нагрузки.
Как часто нужно сдавать тест на вирусную нагрузку?
Согласно текущим клиническим рекомендациям «Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых» Министерства здравоохранения России, 2020, рекомендованы следующие сроки плановых обследований у пациентов, получающих АРТ:
- через 1 месяц после начала лечения ВИЧ
- через 2 месяца после начала лечения ВИЧ (если за первый месяц лечения ВН снизилась менее, чем в 10 раз)
- через 3 месяца после начала лечения ВИЧ
Если показатель CD4 больше 500 клеток/мкл и ВН ниже уровня определения, то далее анализ на ВН необходимо сдавать каждые 6 месяцев.
Количество CD4
Количество клеток CD4 является показателем состояния иммунной системы, которая в условиях подавления вируса АРВ-препаратами получает возможность восстановиться и работать должным образом. То есть количество клеток CD4 является косвенным (непрямым) критерием эффективности терапии и используется в дополнение к прямому критерию эффективности – достижению неопределяемой вирусной нагрузки.
В отличие от вирусной нагрузки, которая резко снижается после начала АРВ-терапии, количество клеток CD4, как правило, растет медленнее. Самый активный рост происходит в течение первых 6-12 месяцев, и при стабильном приеме эффективной терапии это продолжается в течение следующих лет. Если уровень CD4 достигает 500 клеток, то это уже считается нормальным. Количество CD4 также может продолжать расти каждый год, даже после десяти лет на терапии.
Важно осознавать, что в случае пропусков АРВ-терапии может развиваться лекарственная устойчивость (резистентность) вируса, когда таблетки перестают его контролировать, и вирусная нагрузка становится определяемой. В этом случае количество CD4 клеток будет постепенно снижаться, хотя и намного медленнее, чем случится рост вирусной нагрузки, и некоторые люди, у которых вирусная нагрузка определяется, но количество CD4 пока в норме, решают продолжать принимать, по сути, неэффективную терапию. Надежда на то, что «да, я пропускаю прием АРВ-терапии и вирусная нагрузка определяется, но ведь иммунитет держится», является ложной. Это опасная ситуация, поскольку даже если иммунитет какое-то время и «продержится», терапия уже считается неэффективной, и будет продолжаться накопление мутаций резистентности, которые затруднят выбор препаратов в дальнейшем.
Таким образом, хотя непосредственным критерием эффективности АРТ является именно достижение неопределяемой вирусной нагрузки, показатель CD4 также очень важен для мониторинга эффективности лечения.
Пример из практики
Рассмотрим пример результатов анализа на клетки иммунитета – иммунологического исследования субпопуляции лимфоцитов. Здесь мы приводим все показатели анализа, но в этой статье мы будем говорить только о двух показателях – CD4 Т-хелперах (абсолютное число CD4) и CD4 Т-хелперах (%) (процентное соотношение CD4).
| Название теста | Результат | Единица измерения | Норма |
|---|---|---|---|
| CD3 Т-лимфоциты (%) | 82 | % | 52 – 76 |
| CD3 Т-лимфоциты | 2042 | кл/мкл | 950 – 1800 |
| CD4 Т-хелперы (%) | 33 | % | 31 – 46 |
| CD4 Т-хелперы | 828 | кл/мкл | 570 – 1100 |
| CD8 Т-цитотоксические (%) | 47 | % | 23 – 40 |
| CD8 Т-цитотоксические | 1175 | кл/мкл | 450 – 850 |
| СD4/СD8 соотношение | 0,7 | 1 – 1,7 |
У большинства людей без ВИЧ-инфекции количество CD4 находится в пределах от 430 до 1690 клеток/мкл. «Нормальный» показатель CD4 для ВИЧ-положительного человека означает уровень выше 500 клеток/мкл, однако многие люди остаются здоровыми с количеством CD4 ниже 500. Показатель CD4 ниже 200 клеток свидетельствует о сильном повреждении иммунной системы (тяжелом иммунодефиците).
Этот показатель иногда называют «абсолютным числом CD4», так как он определяет точное количество клеток CD4 в образце крови.
Следует помнить, что однократное исследование малоинформативно, так как на количество CD4 влияют различные факторы, и этот показатель может изменяться даже в течение дня. Утром, сразу после пробуждения, количество CD4 обычно ниже, затем оно поднимается, например, после физических упражнений или даже после подъема по лестнице. Оно зависит от питания, на этот показатель влияет стресс и т. п. Вот почему важно ориентироваться на несколько последовательных результатов анализов на CD4 – так вы сможете отследить, растет или снижается этот показатель во времени или остается стабильным.
В 2008 году в Великобритании провели исследование, в котором участвовали люди, которым диагноз был поставлен в период сероконверсии, то есть буквально сразу после инфицирования. В этом исследовании отслеживали, как показатели CD4 меняются в течение времени. Результаты исследования показали, в течение какого времени показатель CD4 может снизиться до 200 клеток/мкл без лечения.
- У 25% людей CD4 снизились до 200 в течение 1-2 лет (это так называемые «быстрые прогрессоры»)
- У 50% людей – в течение 2-10 лет
- У 25% людей – в течение 10-15 лет
- У менее чем 1% людей количество CD4 не снизилось даже через 15 лет. Такие люди называются «долгосрочными медленными прогрессорами». Еще более редко встречаются люди, у которых не только не падает количество клеток CD4, но и их вирусная нагрузка остается неопределяемой. Такие люди называются «элитными контроллерами».
Как часто нужно сдавать анализ на CD4?
Согласно текущим клиническим рекомендациям по лечению ВИЧ (2020 год) в Российской Федерации анализ на CD4 сдается через 3 месяца после начала АРТ, затем каждые три месяца до снижения вирусной нагрузки до неопределяемого уровня и роста CD4 до уровня 500 и выше клеток, и затем каждые 6 месяцев.
CD4%
Процентное соотношение CD4 – это доля клеток CD4 от общего количества лимфоцитов.
Иммунная система состоит из большого количества различных клеток, в том числе и лимфоцитов. Два основных вида лимфоцитов – это Т-клетки и В-клетки. CD4 – это вид Т-клеток, поэтому CD4% показывает количество CD4 в соотношении с другими иммунными клетками.
Показатель CD4% иногда является более стабильным индикатором того, есть ли изменения в иммунной системе. Неожиданное снижение абсолютного количества CD4, если CD4% не изменился, указывает на то, что такое снижение не является клинически значимым.
Например, соотношение CD4%, которое составляет 15% и ниже, указывает на количество CD4 менее 200 клеток/мкл, а соотношение CD4% в 25% и выше свидетельствует о том, что показатель CD4 составляет более 500 клеток/мкл. В нашем примере абсолютное количество клеток CD4 составляет 828, а CD4% – 33%, что говорит о нормальной работе иммунной системы.
Средний нормальный CD4% для человека, у которого нет ВИЧ-инфекции, составляет от 25% до 65%.
Как связаны вирусная нагрузка и CD4?
Хотя это два разных показателя – количество CD4 показывает, насколько большой ущерб нанес ВИЧ иммунной системе, а вирусная нагрузка определяет количество вируса, которое циркулирует в крови, эти два показателя связаны друг с другом.
