Информация в этом разделе может показаться сложной, но если вы захотите разобраться в этом вопросе, этот раздел может оказаться полезным.
Лекарственная устойчивость (или резистентность) возникает из-за накопления вирусом мутаций. Мутации появляются ежедневно в каждом нуклеотиде генома вируса – вирус колоссально изменчив, но для их закрепления нужна их селекция и накопление в условиях неполного подавления вируса лекарствами.
После того как ВИЧ попадает в клетку CD4, он воспроизводит себя много раз, создавая миллионы копий новых вирусов в сутки. Однако у ВИЧ нет механизма «проверки», и он делает как минимум одну случайную мутацию в каждом цикле репликации.
У человека с ВИЧ, который не получал ранее и не получает АРТ, скорее всего, могут периодически возникать все возможные мутации в геноме ВИЧ. То есть, у него будет не один тип вируса, а целый «набор», состоящий из тысяч различных типов ВИЧ, среди которых обычно один является доминирующим.
У человека с ВИЧ, который не принимает АРВ-терапию, мутации возникают случайным образом. ВИЧ, у которого нет мутаций, вызывающих резистентность, называется вирусом дикого типа.
Мутации обычно делают ВИЧ менее способным к размножению. Таким образом, ВИЧ дикого типа более адаптирован к выживанию, чем ВИЧ с мутациями резистентности.
До начала АРТ ВИЧ с мутациями резистентности не имеет преимуществ перед диким типом вируса, поэтому дикий тип продолжает доминировать. Он будет основным типом ВИЧ в организме человека.
АРТ приводит к тому, что большинство вирусов погибает. Однако при пропусках в приеме препарата вирус будет подавляться не полностью, и устойчивый к лекарствам вирус будет продолжать размножаться. Этот устойчивый вирус теперь имеет преимущество перед другими вирусами, и, со временем, при частых пропусках приема АРВ-препаратов, он может стать доминирующим среди всех типов вирусов. В присутствии неэффективного препарата могут развиваться дальнейшие, более сложные мутации.
Рисунок 1. ВИЧ с мутациями резистентности при приеме препарата, к которому есть резистентность
Если вирус продолжает размножаться в присутствии того или иного АРВ-препарата, это означает, что вырабатывается резистентность. Риск развития резистентности увеличивается, если концентрация препарата падает ниже минимального эффективного уровня. Это происходит, если пропустить прием препарата, принять его со значительным опозданием, делать «каникулы» в приеме терапии или вообще перестать принимать АРТ. В большинстве случаев резистентность связана именно с плохой приверженностью.
Большинство людей с ВИЧ принимают АРТ годами, и у них не развивается резистентность к тем или иным препаратам. Однако если ВИЧ все же выработал резистентность к какому-либо из препаратов, это навсегда. Вот почему так важно принимать АРТ правильно, чтобы у вас оставался максимально широкий выбор эффективных АРВ-препаратов. Самый эффективный способ избежать резистентности – принимать АРВ-препараты без пропусков, вовремя и в правильной дозировке, соблюдая рекомендации по приему пищи с АРТ.
Мутации, которые вызывают резистентность, появляются тогда, когда, несмотря на прием АРТ, вирусная нагрузка остается на низком, но все же определяемом уровне. Если через 2-3 месяца после начала лечения вирусная нагрузка все еще выше 500 копий/мл или через 6 месяцев после начала лечения – выше 50 копий/мл, возможно, у вас развивается резистентность.
Иногда возникают небольшие скачки вирусной нагрузки, после чего вирусная нагрузка снова снижается до неопределяемой. Это явление называется «вирусным всплеском» (viral blips). Вирусный всплеск обычно не означает, что назначенные вам антиретровирусные препараты больше «не работают». Одна из теорий объясняет вирусные всплески лабораторной ошибкой или влиянием другой инфекции (например, простуды или гриппа).
Если вирусная нагрузка стала определяемой, необходимо повторить анализ на вирусную нагрузку через 2-4 недели. Однако если два последовательных теста показывают определяемую вирусную нагрузку, вам следует обсудить с врачом эту ситуацию, ее возможные причины и необходимость изменения схемы лечения. Возможно, вам понадобится сдать анализ на резистентность.
Еще немного о резистентности
Мутации происходят из-за того, что вирус делает ошибки при воспроизведении новых вирусных частиц. Тем не менее, неэффективный АРВ-препарат оказывает избирательное влияние на развитие и усиление резистентности.
Первые мутации происходят случайно, часто до начала АРТ. Однако, если вирус продолжает размножаться в присутствии АРВ-препарата, это может вызывать новые и более сложные формы устойчивых мутаций.
Если заменить неэффективный препарат в схеме, количество резистентного вируса уменьшится. Без неэффективного препарата у резистентного ВИЧ больше нет никаких преимуществ перед диким типом вируса, и дикий тип ВИЧ становится доминирующим. То, сколько времени это займет, зависит от отдельных мутаций.
Однако резистентность не пропадает, а «архивируется» в неактивных, «спящих» клетках CD4, и количество резистентных типов вируса становится незначительным среди тысяч различных типов ВИЧ. Тем не менее, если снова начать принимать препараты, к которым ранее развилась резистентность, вирусы с мутациями выйдут из «архивов», и вирусная нагрузка снова начнет расти.
Рисунок 2. Резистентность после прекращения приема неэффективного препарата не исчезает, а остается на низком уровне.
Почему важно применять не один, а комбинацию АРВ-препаратов
На рисунке 1 показано, как использование одного препарата оказывает избирательное влияние на резистентность, которая появилась до начала АРТ, и как резистентный тип вируса становится доминирующим. Вот почему при лечении ВИЧ обычно применяется комбинация из трех препаратов (см. Рис. 3).
Рисунок 3. Комбинация из трех препаратов эффективна против резистентных типов вируса, которые появились до начала АРТ.
До начала лечения всегда присутствуют единичные мутации. У нескольких вирусов могут быть двойные мутации, но тройные мутации у одного и того же вируса практически не встречаются.
На рисунке 3 вирус Р-1 резистентный к препарату АРВ-1, у Р-2 резистентность к АРВ-2 и у Р-3 резистентность к АРВ-3.
Мутации Р-1, Р-2 и Р-3 появились до начала лечения, однако крайне маловероятно, что все три мутации появились у одного и того же вируса.
Вирус, резистентный к АРВ-1, попадет под воздействие препаратов АРВ-2 и АРВ-3.
Вирус, резистентный к АРВ-2, попадет под воздействие АРВ-1 и АРВ-3.
Даже если мутации Р-1 и Р-2 появились у одного и того же вируса (двойная резистентность), препарат АРВ-3 будет активен против этого вируса.
Все три препарата (АРВ-1, АРВ-2, АРВ-3) будут активны против дикого, доминирующего типа вируса.
Статья подготовлена по материалам сайта i-base.info в июле 2021 года.
[…] Лекарственная устойчивость […]